Van Neerven groep

Door de moleculaire mechanismen te ontrafelen die competitieve interacties tijdens de vroegste stadia van kankerontwikkeling sturen, willen wij principes definiëren die richting kunnen geven aan toekomstige strategieën voor vroege interventie.

Weefsels zijn dynamische ecosystemen waarin cellen voortdurend met elkaar in competitie zijn voor ruimte en overleving. Wanneer cellen oncogene mutaties verwerven, kan hun relatieve fitheid binnen deze omgeving veranderen, waardoor het klonale landschap van het weefsel wordt hervormd.

Onze groep onderzoekt hoe oncogene mutaties celcompetitie beïnvloeden en hoe dit tumorinitiatie kan bevorderen. We bestuderen hoe competitieve interacties tussen normale en gemuteerde cellen verschillen tussen zich ontwikkelende organen bij kinderen en volledig gevormde weefsels bij volwassenen, en hoe dergelijke contextafhankelijke verschillen de weefsel-specifieke gevoeligheid voor kanker en het tumortype gedurende de levensloop beïnvloeden.

Hoe gedragen gemuteerde cellen zich in ontwikkelende weefsels bij kinderen, vergeleken met volwassen weefsels die door homeostatische processen in evenwicht worden gehouden? Tijdens ontwikkeling en postnatale groei zijn weefsels voortdurend in verandering: ze groeien, worden gereorganiseerd en passen hun structuur aan. Volwassen weefsels daarentegen worden onderhouden door strak gereguleerde mechanismen die de weefselsamenstelling stabiel houden. Deze fundamentele verschillen kunnen omstandigheden creëren waarin mutante klonen gemakkelijker in stand blijven of zich uitbreiden. Wij onderzoeken hoe weefselgroei, weefselarchitectuur en stamceldynamiek het gedrag en de competitie tussen cellen bepalen, en hoe dit bijdraagt aan de vroegste stappen van kankerontwikkeling.

Waarom leiden kiembaanmutaties in genen die aanleg geven voor kanker tot tumoren in sommige weefsels, maar niet in andere? En waarom varieert het kankerrisico tussen levensfasen? Ondanks het dragen van dezelfde erfelijke mutatie ontwikkelen individuen met erfelijke kankersyndromen tumoren volgens sterk weefsel-specifieke en leeftijdsafhankelijke patronen. Wij bestuderen hoe weefsel-specifieke micro-omgevingen de competitie tussen cellen beïnvloeden en bepalen hoe effectief weefsels omgaan met mutante klonen. Door te achterhalen waarom sommige weefsels mutante klonen beter onder controle houden dan andere, willen wij aanknopingspunten vinden om tumorinitiatie te voorkomen in weefsels die extra gevoelig zijn voor kanker.

Overlevenden van kinderkanker hebben een duidelijk verhoogd risico op het ontwikkelen van tweede tumoren, vaak vele jaren na de oorspronkelijke behandeling. Deze latere tumoren ontstaan vaak in epitheliale weefsels die eerder zijn blootgesteld aan chemotherapie of radiotherapie. Hoewel therapie-geïnduceerde mutaties vaak als verklaring worden aangevoerd, is een minder onderzochte mogelijkheid dat cytotoxische behandelingen selectief de groei bevorderen van reeds aanwezige mutante klonen. Dit kan deze weefsels gevoeliger maken voor kankerontwikkeling, jaren of zelfs decennia later. Wij onderzoeken hoe kankerbehandelingen vroeg in het leven de klonale competitie en langdurige weefselregulatie beïnvloeden, en hoe deze veranderingen bijdragen aan tumorinitiatie op latere leeftijd.