Kemmeren groep

De Kemmeren-groep benut kanker­genomicsdata via een combinatie van bio-informatica- en systeembiologiebenaderingen, met als doel ons begrip van het ontstaan en de voortgang van kinderkanker te vergroten en de zorg voor kinderen met kanker te verbeteren. Voorbeelden hiervan zijn het aansturen van bio-informatisch onderzoek voor precisie-oncologie en diagnostiek, het verbeteren van de detectie van structurele variaties en het onderzoeken van biologische mechanismen van genetische interacties bij kinderkanker.

We hebben een unieke combinatie van expertise opgebouwd op het gebied van bio-informatica, functionele genomica en moleculair-genetische interacties. Hoewel onze focus ligt op computationele aspecten, werken we intensief samen met (pediatrische) tumorbiologiegroepen, wat een werkelijk multidisciplinaire aanpak mogelijk maakt.

Mechanismen van genetische interacties bij kinderkanker

Kanker ontstaat en ontwikkelt zich door het verwerven van combinaties van mutaties. Genetische interacties zijn specifieke combinaties van mutaties die onvoorspelbare fenotypische gevolgen hebben. Grondig inzicht in genetische interacties, de onderliggende mechanismen en hun relatie met kinderkanker is essentieel voor het ontrafelen van kankerpredispositie, het ontstaan en de progressie van kanker, evenals voor het ontwikkelen van precisiegeneeskundige benaderingen. Twee typen genetische interacties zijn van bijzonder belang voor kanker. Gedetailleerd begrip van coöperatieve interacties helpt bij het verduidelijken van algemene principes die het ontstaan en de voortgang van kanker sturen. Inzicht in elkaar uitsluitende interacties is cruciaal voor het ontwikkelen van effectievere kankergeneesmiddelen.

Wij onderzoeken de rol van genetische interacties en hun bijdrage aan verschillende vormen van kinderkanker. Daarbij richten we ons op coöperatieve en elkaar uitsluitende interacties tussen genen, routes en processen die zijn verstoord bij kinderkanker, zoals zichtbaar in de kankergenomen van patiënten. Daarnaast betrekken we veelvoorkomende varianten die geassocieerd zijn met kinderkanker en stellen we mechanistische modellen voor coöperatieve en elkaar uitsluitende interacties voor, met behulp van een combinatie van bio-informatica, systeembiologie en vervolgexperimenten in het wet-lab ter verificatie en validatie.

Bijdrage van structurele variatie aan kinderkanker

Structurele varianten (SV’s) en met name genfusies zijn belangrijk voor de prognose en diagnostiek van kinderkanker, kunnen tumorvorming aansturen en dienen als aangrijpingspunt voor therapie. Hoewel gerichte assays een snelle en kosteneffectieve manier bieden om genfusies te detecteren, zijn zij beperkt tot bekende breukpunten of partnergenen. Daarom maken wij gebruik van RNA-sequencing (RNA-seq) en whole genome sequencing (WGS) om klinisch relevante genfusies en andere typen SV’s en kopiegetalveranderingen (copy number alterations, CNA’s) te detecteren. Door RNA-seq en WGS te combineren onderzoeken we de bijdrage van SV’s aan kinderkanker en bestuderen we de onderliggende mechanismen, het effect op de kankerbiologie en de mogelijke toepassing voor diagnostiek en behandelstratificatie. Gecombineerde analyse van SV’s, CNA’s en expressiedata zal waarschijnlijk helpen bij de interpretatie en het afleiden van mogelijke effecten. Door potentieel pathogene SV’s te identificeren, beogen we ziekte­mechanismen te ontrafelen en nieuwe therapeutische aangrijpingspunten te identificeren bij patiënten bij wie bekende driver­mutaties ontbreken.

Classificatie van (sub)typen van pediatrische tumoren

Typen kinderkanker worden doorgaans gediagnosticeerd op basis van histopathologische kenmerken. Deze kankertypen vertonen echter vaak klinisch heterogeen gedrag. Verbeterde classificatie van subtypen van kinderkanker kan leiden tot gerichte therapeutische strategieën en uiteindelijk tot een hogere overleving. Voor diagnostische doeleinden wordt, naast whole exome sequencing en RNA-sequencing, DNA-methylatieprofilering gebruikt bij hersen- en solide tumoren. Samen met het diagnostisch laboratorium (onder leiding van Bas Tops) ontwikkelen wij analysepijplijnen voor DNA-methylatie en RNA-seq voor zowel diagnostische als onderzoeksdoeleinden, om onderscheidende tumorsubtypen te ontdekken en te voorspellen ten behoeve van verbeterde kankerbehandeling.

Big Data Core facility

De beschikbaarheid van een groot aantal genomische technologieën heeft veel levenswetenschappen, waaronder kankeronderzoek, ingrijpend veranderd in een datagedreven onderzoeksveld. Uniforme en systematische toegang tot deze data en de onderliggende patiëntmonsters is essentieel voor modern onderzoek in de kinderoncologie. Instituutsbrede coördinatie op het gebied van databeheer, datainfrastructuren en computationele infrastructuren is cruciaal om data optimaal te benutten voor onderzoek en zorg binnen de kinderoncologie. De Big Data Core facility bundelt deze activiteiten en voert bio-informatische analyses uit voor de Máxima-biobank en het diagnostisch laboratorium. Voor meer informatie, zie de webpagina van de Big Data Core facility.

Bio-informatica expertise core

De Bio-informatica expertise core bestaat uit meerdere bio-informatici, computationele wetenschappers, bio-informatica-analisten en data scientists die onderdeel zijn van verschillende onderzoeksgroepen binnen het Prinses Máxima Centrum. Ons doel is het vormen van een expertisecentrum van mensen die werken in bio-informatica of systeembiologie, met een gemeenschappelijke set regels en richtlijnen om het delen en hergebruiken van code te faciliteren en om de centrale bio-informatica-infrastructuur voor onze onderzoeksactiviteiten te coördineren. Deze expertise core wordt gecoördineerd door de Kemmeren-groep en omvat bio-informatici en computationele biologen uit vele andere onderzoeksgroepen.