Hulleman groep
Nieuwe behandelmethodes voor hersentumoren bij kinderen.
De Hulleman-groep richt zich op zeer agressieve hersentumoren bij kinderen, zoals pediatrisch hooggradig glioom en diffuus midline-glioom (DMG). Ons laboratorium doet translationeel onderzoek, met de focus op de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmethoden, variërend van het identificeren van nieuwe middelen en combinatietherapieën tot medicijnafgifte.
Contact
Esther Hulleman
(Combinatie-)medicijnscreening
Om stoffen te identificeren die kunnen worden opgenomen in nieuwe behandelschema’s, voeren we (semi) high-throughput medicijnscreenings uit op primaire celkweken, zowel als monotherapie als in combinatie met andere (epigenetische) middelen of gamma-bestraling. Radiotherapie is een belangrijk onderdeel van de huidige behandelschema’s voor de meeste typen hooggradige hersentumoren bij kinderen en moet daarom worden meegenomen bij het screenen op nieuwe middelen.
De bibliotheken voor medicijnscreening bestaan uit zowel ‘klassieke chemotherapeutica’ als gerichte middelen: epigenetische-, kinase- of pathway-remmers, afhankelijk van de methylatie- en genexpressiedata van de primaire tumor. Daarnaast gebruiken we genexpressieprofilering en arrays voor eiwitfosforylatie, waarmee we signaaltransductieroutes kunnen identificeren die essentieel zijn voor de groei van tumorcellen, evenals routes die betrokken zijn bij ontsnappingsmechanismen die leiden tot resistentie tegen middelen.
Dit maakt een rationeel ontwerp van combinatietherapieën mogelijk, waarbij de middelen een additief of synergetisch effect hebben. Bij voorkeur testen we stoffen die de bloed-hersenbarrière (BBB) passeren en waarvan is bewezen dat ze veilig zijn voor kinderen en zijn goedgekeurd voor de Europese markt, zodat een snelle vertaling naar de kliniek mogelijk is.
“Om hersentumoren te genezen hebben we combinatietherapie nodig en effectieve samenwerking tussen multidisciplinaire teams.”
Esther Hulleman
Onderzoekgroepsleider
Tumorbiologie
Naast de hierboven genoemde middelenscreenings streven we ernaar nieuwe therapieën te ontwikkelen die zijn gebaseerd op de biologie/immunologie van pediatrische hersentumor(sub)typen, met speciale aandacht voor de interactie met gezonde hersen- of immuuncellen en therapieresistentie. In de afgelopen jaren is in een groeiend aantal publicaties aangetoond dat hersentumoren nauw samenwerken met omliggende gezonde cellen en infiltrerende immuuncellen om hun groei en overleving te ondersteunen.
Om de haalbaarheid van immunotherapie te bepalen, onderzoeken we de rol van de tumor-immuunmicro-omgeving (TIME) in verschillende pediatrische hersentumor(sub)typen en verkennen we de mogelijkheid om hun immunofenotype te veranderen met behulp van co-culturen en immuuncompetente in vivo-modellen, zoals muriene syngene transplantaten. Daarom brengen we veranderingen in TIME in kaart na behandeling met immunomodulerende middelen en voeren we synthetische-letaliteitsscreens uit met behulp van CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats)/Cas9-screeningmethoden.
Deze techniek kan ook worden toegepast om routes te identificeren die betrokken zijn bij therapieresistentie, zowel in in vitro- als in in vivo-experimenten, waarbij we rekening kunnen houden met de rol van de tumormicro-omgeving, de integriteit van de bloed-hersenbarrière en tumorgroeiheterogeniteit. Opnieuw gebruiken we verschillende benaderingen om therapeutische aangrijpingspunten te identificeren: onbevooroordeelde screenings waarbij middelen en/of bestraling worden gecombineerd met (induceerbare) CRISPR/Cas9-knock-outs, of een meer gerationaliseerde aanpak waarbij we de genexpressieprofielen en route-activatie vóór en na behandeling vergelijken in verwijderd patiëntmateriaal (mits bij recidief een tweede biopsie of debulking wordt uitgevoerd), of door celkweken gedurende langere tijd bloot te stellen aan lage concentraties van een middel.
Geneesmiddeltoediening
De minimale vooruitgang in de behandeling van pediatrische hersentumoren in de afgelopen decennia kan mogelijk worden toegeschreven aan een beperkte verspreiding van geneesmiddelen in de hersenen. De meeste chemotherapeutica – en vooral kleine moleculen – zijn goede substraten voor effluxtransporters, omdat ze historisch gezien zijn geselecteerd op hun onvermogen om de bloed-hersenbarrière (BBB) te passeren, om neurologische schade en behandelingsgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren.
Voor de behandeling van (pediatrische) hersentumoren is echter een goede penetratie in de hersenen en daaropvolgende accumulatie van het middel essentieel. Daarom moeten nieuwe behandelstrategieën (zowel invasief als niet-invasief) worden ontwikkeld, zoals convection-enhanced-, intra-arteriële- of intranasale toediening, sonoporatie, geïmplanteerde therapieën, het gebruik van nanodragers, chemische modificatie van bestaande middelen met vectoren die helpen de BBB te passeren, of gelijktijdige toediening van chemotherapeutica met stoffen die de BBB tijdelijk openen.
Nieuwe onderzoeksmodellen
Omdat onze laboratoriumexperimenten zich richten op translationele projecten, hebben we robuuste in vitro- en in vivo-modellen nodig die het moleculaire en histologische fenotype van de tumoren nabootsen, om nieuwe behandelingsmethoden te kunnen evalueren. Op dit moment zijn dergelijke modellen schaars en vertonen de meeste relatief trage tumorgroei, waardoor ze ongeschikt zijn om nieuwe therapieën te testen.
Daarom ontwikkelen we routinematig nieuwe patiënt-afgeleide xenograft- (PDX-)modellen voor verschillende vormen van hooggradige pediatrische hersentumoren, op basis van primair patiëntmateriaal. Deze modellen worden uitgebreid gekarakteriseerd op verschillende niveaus (genexpressieprofielen, genomische kenmerken en histologie) en vergeleken met de oorspronkelijke tumor om hun betrouwbaarheid te waarborgen.
Naast het testen van geneesmiddelen kunnen de PDX-modellen worden gebruikt om de bloed-hersenbarrière, tumorbiologie, interacties tussen tumor en stroma, of nieuwe neurochirurgische en diagnostische technieken te bestuderen.
%2520%257B%2520%255Bnative%2520code%255D%2520%257D&w=1080&q=100)
Beurzen, awards en publicaties
Kom bij ons werken
Om elk kind van kanker te kunnen genezen, hebben we de beste zorgverleners en wetenschappers nodig. Daarom trekken wij getalenteerde werknemers aan die op hoog niveau presteren in een werkomgeving waarin iedereen continue op verbetering gericht is. Herken jij jezelf in onze kernwaarden 'grensverleggend' en 'gepassioneerd'? Ontdek welke mogelijkheden we hebben voor een baan in de research.
Ontdek de mogelijkheden